Produktai

Vaistų sukeltas kepenų pažeidimas yra viena iš pagrindinių vaistų nusidėvėjimo priežasčių.Gebėjimas numatyti vaistų kandidatų poveikį kepenims pagal jų chemines struktūras yra labai svarbus siekiant padėti eksperimentiniams vaistų atradimo projektams saugesnių vaistų link.Šiame tyrime mes sudarėme duomenų rinkinį iš 951 junginio, kuris, kaip pranešama, sukelia platų poveikį įvairių rūšių kepenims, įskaitant žmones, graužikus ir negraužikus.Šio duomenų rinkinio kepenų efektai buvo gauti kaip tvirtinamieji metaduomenys, sukurti iš MEDLINE santraukų, naudojant unikalų leksinių ir kalbinių metodų bei ontologinių taisyklių derinį.Mes išanalizavome šį duomenų rinkinį naudodami įprastus cheminformatikos metodus ir išnagrinėjome keletą klausimų, susijusių su kepenų poveikio suderinamumu skirtingomis rūšimis, cheminiais poveikio kepenims veiksniais žmonėms ir numatymu, ar tam tikras junginys gali sukelti kepenų poveikį žmonėms.Mes nustatėme, kad kepenų poveikio atitikimas buvo palyginti mažas (apie 39-44%) tarp skirtingų rūšių, todėl kyla tikimybė, kad rūšies specifiškumas gali priklausyti nuo specifinių cheminės struktūros ypatybių.Junginiai buvo suskirstyti į grupes pagal jų cheminį panašumą, o panašūs junginiai buvo ištirti dėl numatomo jų rūšies priklausomo kepenų poveikio profilių panašumo.Daugeliu atvejų panašūs profiliai buvo stebimi to paties klasterio nariams, tačiau kai kurie junginiai pasirodė kaip išskirtiniai.Išskirtiniai rodikliai buvo tikslinio tvirtinimo regeneravimo objektas iš MEDLINE ir kitų duomenų šaltinių.Kai kuriais atvejais buvo nustatyti papildomi biologiniai teiginiai, kurie atitiko lūkesčius, pagrįstus junginių cheminiais panašumais.Teiginiai buvo toliau paversti dvejetainėmis pagrindinių cheminių medžiagų anotacijomis (ty poveikis kepenims, palyginti su kepenų poveikio nebuvimu), ir buvo sukurti dvejetainiai kiekybiniai struktūros ir aktyvumo santykio (QSAR) modeliai, siekiant numatyti, ar junginys gali turėti įtakos kepenims žmonėms.Nepaisant akivaizdaus duomenų nevienalytiškumo, modeliai parodė gerą nuspėjamąją galią, įvertintą išorinėmis 5 kartus kryžminio patvirtinimo procedūromis.Dvejetainių QSAR modelių išorinė nuspėjamoji galia buvo dar labiau patvirtinta jų pritaikymu junginiams, kurie buvo gauti arba ištirti po to, kai buvo sukurtas modelis.Mūsų žiniomis, tai yra pirmasis cheminio toksiškumo prognozavimo tyrimas, kurio metu QSAR modeliavimas ir kiti cheminio formato metodai buvo taikomi stebėjimo duomenims, generuojamiems naudojant automatinio teksto gavybos priemones su ribotu rankiniu kuravimu, atveriant naujas galimybes generuoti ir modeliuoti cheminę toksikologiją. duomenis.