Produktai

Abipusis ABL1 geno perkėlimas į BCR geną lemia onkogeninio BCR-ABL1 sulieto baltymo ekspresiją, kuri apibūdina žmogaus lėtinę mieloidinę leukemiją (LML), mieloproliferacinį sutrikimą, kuris visada laikomas mirtinu iki tol, kol neįvedama tirozino kinazės imatinibo šeima. inhibitoriai (TKI).Nepaisant to, LML kamieninių ląstelių nejautrumas TKI gydymui ir vidinis arba įgytas atsparumas vis dar yra dažnos ligos išlikimo ir blastinės fazės progresavimo priežastys pacientams po pradinio sėkmingo gydymo.Čia mes ištyrėme galimą MAPK15 / ERK8 kinazės vaidmenį nuo BCR-ABL1 priklausomoje autofagijoje, kuri yra pagrindinis onkogeno sukeltos leukemogenezės procesas.Šiame kontekste mes parodėme MAPK15 gebėjimą fiziškai įdarbinti onkogeną į autofagines pūsleles, patvirtindami mūsų hipotezę apie biologiškai reikšmingą šios MAP kinazės vaidmenį perduodant šio onkogeno signalą.Iš tiesų, modeliuodami BCR-ABL1 signalizaciją HeLa ląstelėse ir pasinaudodami fiziologiškai svarbiu žmogaus LML modeliu, ty K562 ląstelėmis, parodėme, kad BCR-ABL1 sukeltą autofagiją tarpininkauja MAPK15, nes ji gali sąveikauti su LC3 šeima. baltymų, priklausomai nuo LIR.Įdomu tai, kad mes taip pat galėjome trukdyti BCR-ABL1 sukeltai autofagijai taikydami farmakologinį metodą, kuriuo siekiama slopinti MAPK15, atverdami galimybę veikti šiai kinazei, kad paveiktų autofagiją ir ligas, priklausančias nuo šios ląstelės funkcijos.Iš tiesų, norėdami paremti šio metodo įgyvendinamumą, parodėme, kad endogeninės MAPK15 ekspresijos išeikvojimas slopina nuo BCR-ABL1 priklausomą ląstelių dauginimąsi, in vitro ir naviko formavimąsi in vivo, todėl buvo sukurtas naujas „vaistas“ ryšys tarp BCR-ABL1 ir žmogaus LML.